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潘靜教授:為R/R T-ALL治療破局,供體來源CD14 CAR-T或可行!
2021-05-24 15:25:00 來源: 】【繁體

一年一度全球腫瘤學領域的第一大盛會——美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會將于2021年6月4日-8日以線上形式舉辦。ASCO年會是世界上規模最大、學術水平最高、最具權威的臨床腫瘤學會議之一。腫瘤的診斷、治療常以ASCO發布的研究為風向標,也正因此,ASCO年會上發布的研究通常都具有非凡的臨床指導價值。

日前,2021 ASCO年會日程公布,中國學者共有17項研究獲得口頭報告發言(Plenary Session 1項;Oral Abstract Session 16項;Clinical Science Symposium 3項 1)。其中,高博醫學(血液病)北京研究中心北京博仁醫院潘靜主任 的“Donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia”(供者來源CD7 CAR-T治療急性T淋巴細胞白血病)獲選大會口頭報告,同時該項報告獲選本次ASCO的年度會議Highlight摘要。

逆風破局:供體來源CD 7 CAR-T使T急淋的CAR-T治療成為可能

CAR-T細胞療法經過20余年的發展,已逐漸由基礎走向臨床,在腫瘤的免疫治療,尤其是在血液腫瘤治療中大放異彩,顯著提升了復發難治B淋巴細胞白血病患者的緩解率及生存時間,而CAR-T細胞療法在T淋巴細胞白血病中的應用始終未能有效推進。

阻礙CAR-T細胞治療急性T淋巴細胞白血病的根本原因,主要是T細胞的特殊靶點問題,T細胞是人體正常免疫功能細胞,沒有與腫瘤細胞區分的靶點,且急性T淋巴細胞白血病本身就是T細胞的病變,一旦復發,進展迅速,高瘤負荷可抑制正常T細胞增殖,這些均導致無法采集到的足夠的健康的T細胞,很大程度上限制了CAR-T細胞療法在T急淋中的開展,同時可能會發生治療相關的免疫缺陷疾病。

從2016年開始就有T系CAR-T產品生產出來,但都在臨床前期,并沒有突破到臨床的數據出來,原因就在于T系CAR-T在臨床應用非常難。

如何突破瓶頸?如何使CD7 CAR-T細胞治療真正“成藥”?潘靜主任團隊進行了持續探索,團隊徹底放棄采用患者T細胞制備CAR-T細胞,轉用供體來源CD7 CAR-T細胞治療T淋巴細胞白血病。這一研究的設計理念在于希望絕大多數T急淋患者能有正常的T細胞可用,突破受限于T急淋患者腫瘤負荷高無法采集到足夠T細胞,因此患者的腫瘤負荷不再是治療限制,并且供體來源的CD7 CAR-T細胞治療有望覆蓋大多數T系血液腫瘤患者。

在動物模型中證實了其高抗腫瘤活性之后,潘靜主任團隊開展了單中心、單隊列的Ⅰ期臨床研究。

曙光初現:客觀緩解率高達95%!

本研究共納入20名患者,中位年齡為11歲(range,2-43),既往至少接受過2線治療,其中12名患者既往接受過造血干細胞移植治療,60%(n=12)的患者經歷過血液學復發,且伴有髓外腫瘤。16名患者接受了劑量為1×106/KG(±30%)的供體來源CAR-T細胞輸注,4名患者接受了5×105/KG的低劑量供體來源CAR-T細胞輸注。

所有入組患者療效均可評估,研究結果顯示:CAR-T細胞輸注后的第30天,客觀緩解率(ORR)為95%(n=19),達到完全緩解(CR)且微小殘留病灶(MRD)陰性率為85%(n=17)。

在對19名產生臨床緩解的患者進行中位6.3個月(range,4-9.2)的隨訪后,7名CR的患者接受了造血干細胞移植的橋接治療,其中6名患者保持無疾病生存(DFS)狀態;其余11名未接受橋接治療的CR患者中有9名患者仍處于DFS狀態。從擴增水平上來看,所有留在CAR-T細胞擴增水平監測中的5名患者在輸注后的6個月時仍能檢測到CAR-T細胞的存在;直至末次評估,所有CAR轉基因均可通過PCR檢測到。

令人驚喜的是,該研究發現CD7 CAR-T治療對髓外腫瘤也有強大的清除效果:9號患者的右腎病灶、15號患者的兩處視神經病變以及16號患者的縱膈病變,在CAR-T細胞輸注后的30天內都得到了完全的控制和緩解(圖1)。

圖1 CD7 CAR-T細胞治療髓外腫瘤效果

道阻且長:臨床問題仍需進一步探索

從療效數據上可以看出幾乎所有患者都對CD7 CAR-T細胞治療產生了緩解,并且CAR-T細胞可以在患者體內產生長而持久的擴增,從而進一步增加長遠緩解的益處和可能性。但潘靜主任團隊在研究進程中仍發現了一些臨床問題需要進一步的討論和探索。

從安全性數據上來看,未發生劑量限制性毒性(DLT)。所有患者均發生細胞因子風暴(CRS)和Ⅲ/Ⅳ級的血細胞減少癥,15%的患者發生Ⅰ級神經毒性綜合征(ICANS)。60%的患者發生移植物抗宿主病(GVHD),并且出現在CAR-T細胞輸注后的早期。4名患者出現了CMV(巨細胞病毒)和EB病毒的再激活,1例患者于第5.5個月死于真菌性肺炎的肺出血(入組前有真菌感染史)。雖然所有入組患者均有不同程度的不良反應發生,但這些不良反應是可逆且可控的。

與治療有關的免疫缺陷是另一個重要問題。潘靜主任在研究中發現,CD7陽性的正常淋巴細胞(包括T細胞)在輸注后15天內迅速耗盡,與此同時所有患者中CD7陰性的T細胞顯著增加。因此,CD7陰性的T細胞可能具有緩解免疫缺陷的功能。團隊已經展開了更多研究以檢測CD7 陰性T細胞的相關功能和作用機制。

全新選擇:難治復發T-ALL患者新希望

潘靜主任團隊的研究表明,供體來源的CD7 CAR-T細胞治療是可行的,且R/R T-ALL患者可能能夠從中獲益。雖然不良事件發生程度可能較為嚴重,但是通過盡早發現,即時干預,是可管理的。

這種治療方式或可以廣泛應用于曾經接受過造血干細胞移植或符合移植標準并有可行供體來源的T-ALL患者。

潘靜主任提到這一探索之所以取得如此好的療效,在此要特別感謝患者及家屬的信任,也感謝各團隊的通力協作與支持,分別是高博醫學(血液病)北京研究中心北京博仁醫院、中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)、中國醫學科學院北京協和醫學院、上海雅科生物科技、中國藥科大學、福建醫科大學附屬協和醫院。

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