2021年8月，瞿介明教授團隊首次驗證經霧化吸入異體人源間充質基質細胞外囊泡在臨床應用中的可行性及安全性，相關研究成果刊發在國際頂級權威雜志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。

近年來， 間充質基質細胞外囊泡作為一種在難治性疾病中極有前景的新型治療策略，已經獲得人們的廣泛關注。到目前為止，大多數已發表的關于間充質基質細胞及其細胞外囊泡的臨床試驗均為靜脈給藥方式。在這些研究中，雖然治療的安全性已經得到肯定，但它們的治療效果并不顯著，這或許在于給藥途徑的差異。瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科瞿介明教授團隊基于前期多年針對異體間充質基質細胞及其細胞外囊泡在難治性肺部疾病中的臨床前研究探索，進一步針對臨床轉化應用中的給藥途徑層面開拓了新的方向，為推進霧化MSC-EVs在難治性肺部疾病中的臨床轉化應用提供了有力的證據。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科主任、上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室主任、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸病研究所所長瞿介明教授為主要通訊作者，復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科朱迎鋼副主任醫師為該論文的共同通訊作者，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科石萌萌醫師、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科2020級直博生楊清源，法國巴黎索邦大學Antoine Monsel教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科2019級直博生顏佳揚、西比曼生物科技（上海）有限公司戴成祥為論文的共同第一作者。

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是臨床上常見的非心源性肺水腫疾病，由嚴重的肺部感染、肺挫傷等肺內原因和全身嚴重感染、休克、高危手術等多種肺外原因所致，其臨床表現主要為進行性低氧血癥和呼吸窘迫。在全球范圍內，每年ARDS患者300多萬、占重癥監護病房（ICU）患者的10%，ICU接受機械通氣患者的24%，ARDS病死率越高。目前除處理原發疾病以外，對ARDS的治療基本處于對癥治療階段。間充質基質細胞細胞外囊泡（Mesenchymal Stromal cells-derived extracellular vesicles, MSC-EVs）是間充質基質細胞（Mesenchymal Stromal cells, MSCs）在靜息或不同刺激（如低氧應激、輻射、氧化損傷或饑餓）下分泌的。本課題組及全球許多課題組均已證實在肺損傷動物模型中MSC-EVs 可發揮類似于MSC的治療作用，并且MSC-EVs更易于儲存和劑型制作，同時還能避免某些細胞治療的局限性，如栓塞、成瘤等。

霧化吸入MSC-EVs在小鼠肺損傷模型中可發揮治療作用

通過DiR標記的MSC-EVs觀察其霧化吸入后在體內的生物分布，發現肺部的熒光強度在霧化后24小時達到峰值，后逐漸降低，28天后基本消失。

并進一步在細菌所致的小鼠肺損傷模型中，觀察到霧化吸入MSC-EVs可降低肺部炎癥水平并減輕肺組織病理損傷程度，并可顯著提高96小時生存率。同時觀察到霧化吸入MSC-EVs在小鼠肺損傷模型中的劑量-反應效應：在2×105至2×106粒子數的治療劑量范圍內，劑量越高，治療效果越好，但在超過2×106粒子數的高劑量組中，劑量與療效呈負相關，從而表明適當的劑量是MSC-EVs發揮治療效應的前提條件。

霧化吸入MSC-EVs在健康志愿者臨床應用中耐受良好

本研究共納入24名健康志愿者進行MSC-EVs霧化吸入安全性的研究（MEXVT study, NCT04313647）。自霧化前皮試開始至霧化后七天結束，所有志愿者均耐受良好，生命體征（體溫、心率、氧飽和度、血壓）、血常規、生化指標、IgE、凝血功能等指標均未觀察到明顯波動，未觀察到嚴重不良事件。

這些發現均證實了霧化吸入MSC-EVs優越性能，本研究觀測到的有效性及可行性，為推進霧化MSC-EVs在難治性肺部疾病中的臨床轉化應用提供了有力的證據。此外，瞿介明教授團隊應用霧化MSC-EVs治療急性呼吸窘迫綜合癥（NCT04602104）及耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌肺部感染（NCT04544215）的臨床研究正在進行中。

專家介紹

瞿介明

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科主任醫師，教授，博士和博士后研究生導師，上海市領軍人才，現任中華醫學會呼吸病學分會主任委員兼感染學組組長、中國醫師協會呼吸醫師分會副會長，瑞金醫院黨委書記，上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室主任，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸病研究所所長。

朱迎鋼

復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科副主任醫師，上海市衛計委優青人才，美國加州大學舊金山分校（UCSF）訪問學者，復旦大學“十佳百優”青年醫生，現任中華醫學會呼吸病學分會感染學組秘書，上海醫學會呼吸病學分會感染學組副組長。

石萌萌

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科，醫師。

楊清源

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院2020級直攻博士生，導師瞿介明教授。

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