漢元年(公元前206年)八月，劉邦率軍悄悄離開南鄭，采納了張良、韓信所獻的“明修棧道，暗渡陳倉”之計，揮師東進，留下蕭何負責征收巴蜀之稅，供給軍糧。漢軍將士人蜀后，思念家鄉(xiāng)，東歸之心甚切，一旦東歸，個個如猛虎下山，奮勇爭先，直殺得雍王章邯的兵馬丟盔卸甲，落荒而逃。漢軍一路勢如破竹，不到一個月便占據(jù)了三秦之地。劉邦令蕭何坐鎮(zhèn)關中，安撫百姓，同時負責兵員和糧餉的籌措與補給，自己則率大隊人馬浩浩蕩蕩地向彭城進發(fā)。

由于幾經(jīng)戰(zhàn)事，這時的關中已是滿目瘡痍，殘破不堪，秦都咸陽被項羽放火燒了3個月，已成一。片瓦礫。蕭何留守關中后，馬上安撫百姓，恢復生產(chǎn)，全力收拾關中的殘破局面。他一方面重新建立已經(jīng)散亂的統(tǒng)治秩序，另一方面對百姓施以恩惠，以定民心。他不僅頒布實施新法，重新建立漢的統(tǒng)治秩序和統(tǒng)治機構，修建宮廷、縣城等等。

另外又開放了原來秦朝的皇家苑囿園地，讓百姓耕種，賜給百姓爵位，減免租稅等等。他還讓百姓自行推舉年齡在50歲以上、有德行、能做表率的人，任命他們?yōu)椤叭稀保苦l(xiāng)一人;再選各鄉(xiāng)里的三老為縣三老，輔佐縣令，教化民眾，同時免去他們的徭役，并在每年的年末賜給他們酒肉。這樣，由于蕭何辦事精明，施政有方，頒布利民法令，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)迅速得到恢復，建立了穩(wěn)固的后方，保障了前線的需要。

漢二年，劉邦乘項羽大軍東征之機，乘虛而入，攻占了項羽的老巢彭城(今江蘇徐州)。漢軍進駐彭城后，被勝利沖昏了頭腦，麻痹大意，放松的警惕，不久便被項羽率3萬精兵繞道殺回，將劉邦團團圍困于彭城靈壁(今安徽濉溪市南)。幸虧陳平獻“金蟬脫殼”之計，才得以帶著數(shù)十騎殘兵敗將逃回滎陽。

這時，關中的壯丁多數(shù)已被征發(fā)，蕭何便調(diào)撥老弱及不到服役年齡的少年到滎陽增援，韓信也收兵與劉邦會師，劉邦這才得以重振旗鼓，與項羽大軍相持于滎陽、成皋一帶。當時，蕭何坐鎮(zhèn)關中，征發(fā)兵卒，運送糧草，供應漢軍;侍奉太子，制定法令規(guī)章，建立宗廟秩序。有關事項每次報呈劉邦，劉邦總是同意，允許照辦。即使來不及報告，蕭何也可以根據(jù)具體情況先行執(zhí)行，等漢王回來再作報告。

劉邦幾次戰(zhàn)役，棄軍逃跑，當時蕭何若稍有二心，便可置劉邦于死地。可蕭何每次都征發(fā)關中兵，補足漢軍缺額，劉邦也因此得以重新振作，多次轉(zhuǎn)危為安。公元前203年，項羽也由于連年戰(zhàn)爭，陷入了兵盡糧絕的困境。而劉邦的部隊，卻由于蕭何坐鎮(zhèn)關中，不斷地向前方輸送糧食和兵力，形成了兵強糧多的好形勢。后來，劉邦越戰(zhàn)越強，終于逼得項羽兵敗垓下，自刎烏江。