太平軍為扭轉西征戰局而進行的關鍵一戰。1853年，太平軍在北伐的同時，又派兵西征。西征的戰略目的在于確保天京，奪取安慶、江、武昌這三大軍事據點，控制長江中游，發展在南中國的勢力。從1853年6月到1855年1月，西征軍連續作戰一年半，取得重大勝利。但后來遇到湘軍的頑抗，湖北和江西戰場形勢對太平軍極為不利。

在這種形勢下，石達開于1855年1月率軍開赴西征戰場，在江西湖口與湘軍激戰，勇挫湘軍，取得勝利，從而扭轉了西征戰局。

1853年6月，胡以晃、賴漢英、曾天養等率太平軍2萬余人溯江西上，開始西征。西征軍進展極為順利，6月10日占領長江北岸重鎮安慶，胡以晃隨即坐鎮于此，指揮西征戰事。賴漢英率檢點曾天養、指揮林啟容以下萬余人進軍江西，6月24日進逼南昌城下，對該城實施圍攻。由于清軍防守嚴密，圍攻沒有成功。9月24日，太平等撤南昌圍，9月29日攻克九江，林啟容率部分兵力駐守。以后，西征軍分為兩支，一支由胡以晃、曾天養率領，以安慶為基地，經略皖北，于1854年攻克皖北重鎮廬州(今合肥)。安徽廣大地區的攻取，為太平天國提供了主要的人力物力資源，具有重大戰略意義。

另一支由韋俊、石祥楨率領，自九江沿江西上，1853年10月克漢口、漢陽，不久，因兵力不足退守黃州。曾天養率部來援，在黃州大敗清軍，西征軍三克漢口、漢陽，并于1854年6月再克武昌。進入湖南的太平軍于4月再占岳州，大敗湘軍。但在湘潭一戰中，太平軍傷亡很大。7月，湘軍攻陷岳州。

8月，曾天養在城陵磯戰斗中犧牲。10月，湘軍和湖北清軍反撲武漢，武昌、漢陽相繼失守。1855年1月，湘軍進逼九江。形勢對太平軍非常不利。為挫敗湘軍的進攻，主持西征軍務的翼王石達開由安慶進駐湖口，坐鎮指揮。

石達開到達湖口后，鑒于湘軍氣勢正盛，水師更占優勢，便決定扼守要點，伺機退敵。具體部署是：石達開坐鎮湖口，林啟容仍率部守九江，羅大綱率部守梅家洲。湘軍則首先集中力量攻九江。到1月9日，圍攻九江的清軍總兵力達1.5萬人。從1月14日，塔齊布、胡林翼率部進攻九江西門開始，到1月18日全面進攻，湘軍死傷甚眾，始終未能攻入城內。于是，曾國藩改變方針，留塔齊布繼續圍攻九江，派胡林翼、羅澤南等率部進駐梅家洲南4公里之盔山(今灰山)，企圖先取梅家洲，占領九江外圍要點。1月23日，湘軍向梅家洲發起進攻，太平軍憑借堅固工事，奮勇抗擊，斃敵數百人，擊退了湘軍的進攻。

湘軍進攻九江和梅家洲均未得逞，曾國藩決定改攻湖口，企圖憑借優勢水師，先擊破鄱陽湖內太平軍水營，切斷外援，然后再攻九江。

1855年1月3日，當湘軍陸師尚未南渡時，李孟群、彭玉麟所率湘軍水師即已進抵湖口，分泊鄱陽湖口內外江面。羅大綱鑒于湘軍水師占優勢，難以力勝，決定采用疲敵戰法。1月8日夜，用滿載柴草、火藥、油脂的小船百余艘順流縱火下放，炮船緊隨其后，對湘軍水師實施火攻。由于湘軍預有準備、未能取得多大戰果。此后，太平軍常以類似戰法襲擾和疲憊敵人。太平軍還在鄱陽湖口江面設置木簰數座，四周環以木城，中立望樓。木簰上安設炮位，與兩岸守軍互為犄角，嚴密封鎖湖口，多次擊退湘軍水師的進犯。1月23日，湘軍水師乘陸師進攻梅家洲之機，擊壞太平軍設于鄱陽湖口的木簰。石達開、羅大綱將計就計，令部下用大船載以沙石，鑿沉水中，堵塞航道，僅在靠西岸處留一隘口，攔以篾纜。1月29日，湘軍水師營官蕭捷三等企圖肅清鄱陽湖內太平軍戰船，貿然率舢板等輕舟120余只，載兵2000，沖入湖內，直至大姑塘以上，待其回駛湖口時，太平軍已用船只搭起浮橋二道，連結壘卡，阻斷出路。湘軍水師遂被分割為二：百余輕捷小船陷于鄱陽湖內;運轉不靈的笨重船只則阻于江中，湘軍水師大小船協同作戰的優勢盡失。太平軍乘此有利時機，即于當晚以小船數十只，圍攻泊于長江內的湘軍大船，并派一支小劃船隊，插入湘軍水師大營，焚燒敵船。岸上數千太平軍也施放火箭噴筒，配合進攻。湘軍大船因無小船護衛，難以抵御，結果被毀數十只，其余敗退九江附近江面。

在湖口大捷的同一天，江北秦日綱、韋俊、陳玉成所部太平軍自安徽宿松西進，擊敗清軍參將劉富成部，占領黃梅。2月2日，羅大綱派部進占九江對岸之小池口。曾國藩命令胡林翼、羅澤南二部由湖口回攻九江，駐于南岸官牌夾。為了給湘軍水師以進一步的打擊，羅大綱乘勢于2月11日率大隊渡江前往小池口。當夜三更，林啟容自九江、羅大綱自小池口以輕舟百余只，再次襲擊泊于江中的湘軍水師，用火藥噴筒集中施放，焚毀大量敵船，并繳獲曾國藩的坐船。曾國藩事先乘小船逃走，后入羅澤南陸營，憤愧萬分，準備自殺，被羅澤南等勸止。此后，曾國藩敗退至南昌。

太平軍湖口大捷，粉碎了曾國藩奪取九江、直搗金陵的企圖，扭轉了西征戰場上的被動態勢，成為西征作戰的又一個轉折點。西征軍自湘潭戰敗后，棄岳州，失武漢，節節退卻，一直退到九江、湖口，形勢十分不利。但另一方面，由于湘軍的進攻，迫使太平軍縮短戰線，集中起兵力，消除了前段時間戰線過長，兵力分散的弱點。加上石達開親臨前線，加強了領導，為反敗為勝準備了必要的前提。湘軍方面雖然節節勝利，卻預伏著失敗的因素：由于擄獲甚多，斗志漸弱;

由于屢獲勝仗，驕傲輕敵;由于長驅直進，離后方供應基地越來越遠，運輸補給日益困難。正是在這種情況下，石達開等堅守要點以疲憊敵人，并利用有利地形，抓住有利時機，機智果斷地分割湘軍水師，進而立即主動出擊，取得了重創湘軍水師的重大勝利，使整個西征戰場上的形勢為之一變。