免疫療法“將病人從鬼門關上拉回來”

隨著精準醫療概念的提出，免疫治療在腫瘤治療中的作用及與腫瘤基因突變之間聯系的研究得到越來越多的關注。不久前在ASCO2015大放異彩的PD-1藥物讓業界將目光再次聚焦在免疫治療上，南方醫科大學腫瘤中心李愛明主任表示，增強免疫系統對抗癌細胞能力的新型藥物有可能是近年來最大的醫學進步之一，它能將病人從鬼門關上拉回來，延長數年的壽命，“它是人類攻克癌癥的最為可行的辦法。”

免疫療法“將病人從鬼門關上拉回來”

腫瘤生長的基礎——免疫功能缺陷

研究證實，腫瘤細胞分泌免疫抑制因子，導致免疫細胞識別或殺傷腫瘤細胞能力低下是腫瘤形成的重要原因，而免疫療法的目的就是提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性、激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

李愛明介紹，從1980年開始提出細胞因子、LAK細胞，到1990年的CIK細胞，再到2010年CAR-T細胞、γδT細胞、腫瘤疫苗，免疫治療一直是腫瘤研究的重要方向。

目前腫瘤免疫療法有哪幾種？

根據不同機理療法應用的時間先后排序，主要包括非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單抗、過繼細胞回輸、單克隆T細胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。在“第九屆‘CSCO-南方’腫瘤生物治療與分子靶向治療論壇暨第十四屆全國腫瘤綜合診療新進展研討會”上，李愛明為聽眾介紹了其中的三種。

非特異性免疫刺激：

此類療法的機理是通過刺激T細胞或抗原呈遞細胞來加強抗原呈遞過程，此外抑制免疫調節T細胞也能夠增強T細胞活性。此類療法70年代興起但由于治療時間長、毒性和治療腫瘤范圍限制導致應用受限。

通過刺激T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：白細胞介素-2（IL-2）、干擾素α（IFNα）應用于黑色素瘤和腎癌。

通過刺激抗原呈遞細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細胞癌，卡介苗（細菌制劑）用于膀胱癌局部灌注。

通過抑制免疫調節T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：結合免疫調節T細胞IL-2受體α鏈的CD25單抗。免疫抑制劑達利珠單抗Daclizumab（羅氏，2007），地尼白介素-2（Eisai，2008）用于治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌，環磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病。

免疫檢驗點單抗：

20世紀末隨著對抗原呈遞過程研究的深入，研究表明主動免疫治療是激活自身的免疫系統T細胞或抗原呈遞細胞來識別殺傷腫瘤細胞，T細胞的激活需要兩個信號：一種是細胞因子受體途徑；一種是TCR途徑調控T細胞活化，此外為保證T細胞不被過度刺激，還有調節T細胞不被過度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，這種抑制性的通路也會被腫瘤劫持用來對抗免疫系統。通過結合正向共刺激因子的激動劑，或結合負向共刺激因子的抑制劑都可以達到提高對腫瘤的免疫殺傷作用。

已經上市的有負向共刺激因子抑制劑CTLA4單抗Ipilimumab（BMS，2011），Ⅲ期臨床表明25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過2年，成為黑色素瘤治療領域重大突破。

PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強的抗腫瘤作用。

過繼細胞回輸：

過繼細胞療法（ACT）主要包括腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）、T細胞受體療法（TCR）和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法（CAR）。其中TCR和CAR分別通過識別抗原-MHC復合物和抗原能夠特異性殺傷各類腫瘤細胞。

值得注意的是，嵌合抗原受體修飾的T細胞療法（CAR-T），從發表的小規模臨床數據來看，有些CAR-T療法完全緩解率高達60%，并且都是其他治療無效的患者。