秦始皇統一中國以后，曾三次大規模巡視山東沿海地區，三次均經過徐福故里——秦齊郡黃縣（今山東省龍口市）。秦始皇東巡的目的，除向全國“以示強威，服海內”，宣揚他統一四海的功德，鞏固中央集權外；主要是為了尋找三神山，求取長生不老藥，借助藥物使自己永年不死，以永遠統治中國。

秦始皇第一次東巡山東，是在公元前219年（秦始皇二十八年）。這一次，秦始皇在泰山舉行完封禪大典后，率領群臣經歷下（今山東省濟南市）和齊故都臨淄（今山東省淄博市臨淄區），沿著渤海南岸東赴黃縣（今山東省龍口市）。在黃縣停留期間，秦始皇召見了徐福。徐福奉命陪同秦始皇登萊山，祭月神。秦始皇一行人離開黃縣之后，經縣（今山東省煙臺市福山區）到達山東半島最東端的成山頭（今山東省榮成市境內）。

在返回的路上，秦始皇等人登上了芝罘島（今山東省煙臺市芝罘區境內）；然后南行前往瑯琊郡，并在那里住了三個月。就在秦始皇暢游瑯琊的時候，徐福等人上書說渤海中有三神山，名叫蓬萊、方丈、瀛洲。山上宮中住著許多仙人，還珍藏著一種人吃了可以長生不老的奇藥，他愿求取獻給始皇帝。秦始皇正盼望著能吃上長生不老藥，于是很高興地批準了徐福的請求，命他帶著許多金銀財寶入海求取仙藥。據說徐福第一次出海求仙，因風大浪急失敗而歸。

他回來對秦始皇說：“臣在海中遇到海神，告知他來此求取延年益壽藥，海神嫌禮薄，只準參觀不許取藥。臣在蓬萊山見到靈芝生成的宮闕，宮中住著許多仙人，個個健康長壽，光彩照人；于是臣再拜道，‘用什么樣的禮品來獻才能得到仙藥？’海神說：‘以美好童男童女和各種工匠用具做為獻禮，就可以得到仙藥了’。”秦始皇聽后，遂命徐福征發童男女、工匠用具往求仙藥。

秦始皇第二次東巡山東，是在公元前218年（秦始皇二十九年）的春天。這一次，距上次東巡時間不到一年。秦始皇雖然在途中遭到韓國貴族張良派遣的刺客的伏擊，但他仍按計劃經黃縣直赴芝罘，然后再次住進瑯琊行宮。這次因徐福入海求仙未歸，秦始皇沒有拿到長生不老藥，最后只好先返回咸陽。

秦始皇第三次東巡山東，是在公元前210年（秦始皇三十七年）。這次巡行的路線是由南向北，最后到達瑯琊行宮。這時，徐福聞訊秦始皇駕臨瑯琊，急忙從家鄉趕來面見秦始皇。徐福從第一次入海求仙到現在已有十年時間，耗資巨大，始終沒有求得仙藥。為了逃避懲罰，他只好向秦始皇說，長生不老藥本來可在蓬萊仙山求得，只是水神派大蛟魚守護無法近前取藥，請皇帝增派一些射箭能手同去。

秦始皇求藥心切，當即批準了徐福的請求，命他選拔童男女、各種工匠、弓箭手等入海求取仙藥。秦始皇為了給徐福求仙掃清道路，他一面派人帶著捕魚工具入海捕捉大蛟魚，一面自己帶上連發的弓弩準備與大蛟魚搏斗。秦始皇一行乘船從瑯琊港出發，經榮成成山頭前往芝罘。一路上沒有什么發現，直到臨近芝罘才看見一條大魚。秦始皇將大魚射殺以后，西航至黃縣北海岸的黃河營港。在此作短暫停留后，秦始皇等人乘船繼續西行，至萊州灣西岸的厭次縣（今山東省陽信縣東南處）上岸。在返回咸陽的路上，秦始皇病死于沙丘平臺（今河北省平鄉縣境內），年僅五十三歲就離開人間，至死也沒吃上長生不老藥。徐福送走秦始皇以后，帶領著童男女和五谷百工入海求仙，隨之，東渡日本。